Inleiding acupunctuur bij kinderen

Vertaling- Evidence Based Acupuncture Evidence Summary – Pediatric Acupuncture
Auteurs: Saunders N. Lic.Ac. BA (Hons) Traditional Acupuncture, en Berry K. BHSc TCM Acupuncture, MSc Research (addictions)

Chronische aandoeningen bij kinderen neemt toe
Ongeveer 13-27% van de kinderen lijdt nu aan chronische aandoeningen [1]. Deze aandoeningen kunnen tot in de volwassenheid voortduren en een aanzienlijke impact hebben op het gezin en op het getroffen kind. Het is dan ook geen verrassing dat veel gezinnen op zoek gaan naar ‘alternatieven’ zoals Natuurlijke Geneeswijzen. zo ook acupunctuur en aanverwante therapieën.

Acupunctuur gerelateerde therapieën omvatten de niet-invasieve stimulatie van acupunctuurpunten met moxa en manuele druk (drukpuntmassage), bioresonantie, Low Level Laser Therapie en soortgelijke apparaten.

Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat acupunctuur en bovengenoemde  therapieën veelbelovend zijn bij de behandeling van pijn bij mens en kind, bedplassen, tics, lui oog, misselijkheid en braken, spijsverteringsstoornissen, autistisch spectrum stoornis en ademhalingsstoornissen [4,5,6]. Bovendien worden natuurlijke geneeswijzen als acupunctuur als veilig beschouwd en goed verdragen [7,8] met een zeer laag risico op ernstige bijwerkingen.

Pijn
Een van de aandoeningen die het meest wordt behandeld met acupunctuur bij mensen van alle leeftijden is pijn. Volgens een review uit 2014 [9] lijdt naar schatting 30,8% van de kinderen aan chronische pijn en kan acupunctuur effectief zijn bij het verlichten van migraine en spanningshoofdpijn, buikpijn, acute postoperatieve pijn en een pijnlijke menstruatie (dysmenorroe) bij meisjes in de puberteit.

Een retrospectief onderzoek [10] toonde aan dat kinderen die een polikliniek bezochten aanzienlijke verbeteringen ondervonden in verschillende soorten pijn, waaronder hoofdpijn en migraine, rugpijn en pijnlijke ledematen na acupunctuur. Wanneer kinderen hun pijn beoordeelden op een schaal van 1-10 (VAS) rapporteerden ze een gemiddelde afname van de pijn van 5,5 tot 2,2 punten, en 40% van de patiënten meldde het volledig verdwijnen van de symptomen.

Misselijkheid en overgeven
Een ander veelbelovend gebied voor pediatrische acupunctuur is de verlichting van misselijkheid en braken, met name postoperatieve misselijkheid en braken en door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken.

Uit een dubbelblind prospectief onderzoek naar laseracupunctuur (LLLT) voor misselijkheid en braken na een oogoperatie [14] bleek dat ‘echte’ acupunctuur het braken aanzienlijk verminderde in vergelijking met een schijnbehandeling, waarbij slechts 5/20 patiënten deze klachten ondervond in vergelijking met 17/20 in de controlegroep. Bovendien hadden slechts twee patiënten in de echte acupunctuurgroep een interventie met medicatie tegen misselijkheid en braken (anti-emetica) nodig, vergeleken met 14 in de controlegroep.

Deze resultaten worden ondersteund door een review uit 2015 [15] waarin werd geconcludeerd dat acupunctuur effectief was bij het verlichten van postoperatieve aandoeningen, waaronder misselijkheid en braken en delirium na algehele anesthesie.

Een andere review uit 2016 [16] van zeven verschillende pediatrische onderzoeken met 727 patiënten concludeerde dat acupunctuur het risico op misselijkheid en braken kan reduceren en de behoefte aan anti-emetica medicatie kan verminderen. De bijwerkingen bleken mild en zelflimiterend te zijn en omvatten o.a. huidirritatie, roodheid en pijn. De kwaliteit van het bewijs in de meeste onderzoeken was echter van lage kwaliteit met een hoog risico op vertekening.

In onderzoeken naar acupunctuur voor door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken werd gevonden dat acupunctuur de ernst en duur van de symptomen verminderde [17] en ook de alertheid van patiënten verhoogde [18].

Buikpijnen
Uit een groot onderzoek onder 913 baby’s [19] in de leeftijd van 0-12 weken bleek dat acupunctuur bij 690 van de zuigelingen een significante verbetering gaf van symptomen zoals een opgeblazen maag en ontlastingsproblemen terwijl 201 patiëntjes subtielere verbeteringen zagen. Andere symptomen, zoals regurgitatie, namen echter toe na een acupunctuurbehandeling.

Een ander onderzoek uit 2016 [20] toonde aan dat acupunctuur de huiltijd bij baby’s met koliek buikpijnen verminderde, waarbij ná acupunctuur meer zuigelingen minder dan drie uur per dag huilden (meer dan drie uur huilen per dag is een van de diagnostische criteria voor koliek buikpijn).

Een systematische review uit 2018 [21] van drie gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en 307 zuigelingen vond dat er weliswaar geen verschillen waren na de behandeling maar dat tijdens de behandeling baby’s die met acupunctuur werden behandeld 27 minuten minder huilden en dat de resultaten statistisch significant waren.

Bedplassen
Uit een onderzoek uit 2017 [22] onder 20 patiënten in de leeftijd van 6-22 jaar bleek dat acupunctuur gunstig was voor bedplassen (enuresis nocturna) en ook de slaap en levenskwaliteit verbeterde.

Deze resultaten werden ondersteund door een review uit 2015 [23] van 21 onderzoeken en 1590 kinderen, die bemoedigende resultaten liet zien voor acupunctuur als behandeling voor bedplassen. Uitkomstmaten waren onder andere het aantal wekelijkse natte nachten en het maximaal geloosde volume. Echter slechts één van de onderzochte studies werd van hoge kwaliteit geacht.

Een recenter review uit 2017 [24] van zeven onderzoeken bij kinderen in de leeftijd van 7-15 jaar concludeerde dat acupunctuur effectiever was voor nachtelijke enuresis dan placebo- of geneesmiddelentherapie.

Cerebrale parese (stoornis hersenen / oa beweging / houding)
Een meta-analyse uit 2018 van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken [25] bekeek 21 onderzoeken en 1718 patiënten waarin acupunctuur plus revalidatie werd vergeleken met revalidatie alleen. Uit de meta-analyse bleek dat acupunctuur zorgde voor verbeteringen in de grove motoriek en de fijne motoriek met verbeterde scores op onderzoeksschalen die de spiertonus en spasticiteit meten. Verder was er een hoge totale effectiviteitsscore waarbij slechts milde bijwerkingen werden gerapporteerd. Van de 21 onderzoeken die in de analyse werden opgenomen, werden er drie geclassificeerd als graad A voor kwaliteit (sterk bewijs) terwijl de overige werden geclassificeerd als graad B (redelijk sterk bewijs).

Autistisch spectrum stoornis
Een systematische review uit 2009 [26] van nieuwe en opkomende behandelingen voor Autistisch Spectrum Stoornis (ASS) rangschikte acupunctuur als een graad C behandeling, wat betekent dat het gebruik ervan wordt ondersteund door ten minste één niet-gerandomiseerde gecontroleerde trial of twee case series. Daarnaast suggereert een review uit 2011 [27] met 10 onderzoeken en 390 kinderen in de leeftijd van 3-18 jaar dat acupunctuur het functioneren bij kinderen met ASS kan verbeteren. Zes van de onderzochte onderzoeken wezen op verbeteringen in zowel cognitief als algeheel functioneren terwijl nog eens twee onderzoeken verbeteringen suggereerden in communicatie, taalvaardigheden, cognitief en algeheel functioneren.

Een onderzoek uit 2010 [28] vond significante verbeteringen in taalbegrip en zelfzorg na ‘echte’ elektro-acupunctuur in vergelijking met een schijnbehandeling. Ouders rapporteerden ook verbeteringen in sociabiliteit, receptieve taal, motorische vaardigheden, coördinatie en aandachtspanne. Een review uit 2018 [29] vond verbeteringen in CARS- en ABC-scores wanneer acupunctuur werd gecombineerd met gedrags- en onderwijsinterventies, met een ‘aanvaardbaar’ risico op bijwerkingen. Een andere studie uit 2018 [30] vond dat de grootste verbeteringen te vinden waren in verbale communicatie. Deze laatste studie suggereert ook dat de werkzaamheid van acupunctuur voor ASS mogelijk afneemt met het toenemen van de leeftijd.

Astma
Een onderzoek uit 2013 [31] onder 52 kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 6 jaar vond significante verbeteringen in astmasymptomen na acupunctuurbehandeling. Deze verbeteringen bleven echter niet behouden na het stoppen van de behandeling, wat suggereert dat langdurige acupunctuurtherapie nodig zou kunnen zijn. Deze resultaten worden ondersteund door een systematische review uit 2015 van zeven onderzoeken en 410 patiënten [32]. Twee van de beoordeelde onderzoeken vonden verbeteringen in de expiratoire piekstroom (PEF) na acupunctuur terwijl een ander onderzoek een vermindering van astma gerelateerde angst liet zien.

Neonatale zorg
Pasgeborenen worden vaak onderworpen aan pijnlijke procedures [33] waarvoor acupunctuur verlichting kan bieden [34]. Een andere aandoening waarvoor acupunctuur nuttig kan zijn, is het neonatale abstinentiesyndroom (NAS) waarbij de baby ontwenningsverschijnselen krijgt als gevolg van foetale blootstelling aan drugs of medicijnen zoals opioïden en benzodiazepinen.

Een gerandomiseerde, gecontroleerde, geblindeerde studie [35] uit 2015 toonde aan dat baby’s met acupunctuurbehandelingen voor NAS minder lang morfine nodig hadden en minder lang in het ziekenhuis hoefden te blijven in vergelijking met de controlegroep, wat resulteerde in lagere ziekenhuiskosten van ongeveer 26,4%. Een retrospectief onderzoek [36] liet zien dat baby’s met NAS zich beter lieten voeden, rustiger waren en beter sliepen tijdens en onmiddellijk na de behandeling.

Deze bevindingen worden ondersteund door een pilotonderzoek uit 2015 bij 20 baby’s met NAS [37] waarin acupunctuur werd aanbevolen als een veilige, haalbare en effectieve behandeling. Een andere review uitgevoerd in 2018 [38] bevestigt deze resultaten.

Naast biochemische acties tonen studies ook de directe effecten van acupunctuur op het centrale zenuwstelsel aan. Deze beïnvloeden de reflexen van de wervelkolom, waarbij acupunctuur spierontspanning en veranderingen in de ingewanden veroorzaakt. In de hersenen is aangetoond dat acupunctuur de functionele connectiviteit verandert en de activiteit vermindert in limbische structuren die geassocieerd worden met stress en ziekte. Acupunctuur verbetert tegelijkertijd de regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)- as, het primaire systeem dat het lichaam gebruikt voor het reguleren van hormonen en de fysiologische stressreactie [55]. Daarnaast moduleert acupunctuur de activiteit in het parasympatische zenuwstelsel dat geassocieerd wordt met rust, ontspanning, spijsvertering en genezing [56].

Behandelopties voor kinderen: Benadering en zorgen
Een belangrijk punt van zorg met betrekking tot de kindergeneeskunde is dat off-label voorschrijven een gangbare praktijk is, waarbij in 2012 ongeveer de helft van alle geneesmiddelen onvoldoende geëtiketteerd was voor pediatrisch gebruik [57]. Hoewel off-label gebruik van geneesmiddelen niet noodzakelijkerwijs betekent dat ze gevaarlijk zijn, betekent het wel dat er onvoldoende bewijs is met betrekking tot hun veiligheid en werkzaamheid. Deze realiteit brengt grote en complexe problemen met zich mee, vooral met betrekking tot pasgeborenen, baby’s jonger dan twee jaar en kinderen met zeldzame of chronische aandoeningen [58]. Daarentegen is acupunctuur in de loop van vele eeuwen beproefd en veilig en effectief gebleken, zelfs voor zeer jonge kinderen.

Referenties:

1. Wijlaars LPMM, Gilbert R, Hardelid P. Chronic conditions in children and young people: learning from administrative data. Archives of Disease in Childhood. 2016 Jun 1; 101(10): p. 881-885.”[←]

2. Gold JI, Nicolaou CD, Belmont KA, Katz AR, Benaron DM, Yu W. Pediatric Acupuncture: A Review of Clinical Research. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2008 Jan 12; 6(4): p. 429-439.[←]

3. Ramesh G, Gerstbacher D, Arruda J, Golianu B, Mark J, Yeh A. Pediatric Integrative Medicine in Academia: Stanford Children’s Experience. Children. 2018 Dec 12; 5(12): p. 168. [←]

4. Yang C, Hao Z, Zhang LL, Guo Q. Efficacy and safety of acupuncture in children: An overview of systematic reviews. 2015 Aug 21. [←]

5. Milley RJ, Davis R, Kong JT, Schnyer RN. Acupuncture for Pediatric Conditions: A Narrative Review. Medical Acupuncture. 2015 Dec 21; 27(6): p. 420-431.[←]

6. Libonate J,ea. “Efficacy of acupuncture for health conditions in children: a review. The scientificworldjournal. 2008; 8:[←]

7. Adams D, Cheng F, Jou H, Aung S, Yasui Y, Vohra S. The Safety of Pediatric Acupuncture: A Systematic Review. PEDIATRICS. 2011 Dec 1; 128(6): p. e1575-
e1587.[←]

8. Raith W. Auricular Medicine in Neonatal Care. Medical Acupuncture. 2018 May 31; 30(3): p. 138-140.[←]

9. Golianu B, Yeh A, Brooks M. Acupuncture for Pediatric Pain. Children. 2014 Aug 21; 1(2): p. 134-148.[←]

10. McDonald MJ. Acupuncture and Acupuncture-Related Therapies Are Well-Tolerated and Can Effectively Provide Pain Relief in the Pediatric Population. Medical Acupuncture. 2015 Dec 1; 27(6): p. 481-486.[←]

11. Lin K, Tung C. Integrating Acupuncture for the Management of Costochondritis in Adolescents. Medical Acupuncture. 2017 Oct 19; 29(5): p. 327-330.[←]

12. Lin K, Tung C. Integrating Acupuncture for the Management of Costochondritis in Adolescents. Medical Acupuncture. 2017 Oct 19; 29(5): p. 327-330.[←]

13. Nager AL, Kobylecka M, Pham PK, Johnson L, Gold JI. Effects of Acupuncture on Pain and Inflammation in Pediatric Emergency Department Patients with Acute Appendicitis: A Pilot Study. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2015 Apr 15; 21(5): p. 269-272.[←]

14. Schlager A, Offer T, Baldissera I. Laser stimulation of acupuncture point P6 reduces postoperative vomiting in children undergoing strabismus surgery. British Journal of Anaesthesia. 1998; 81(4): p. 529-532.[←]

15. Martin CS. CME Article: Acupuncture for the Prevention and Treatment of Pediatric Perioperative Conditions. Medical Acupuncture. 2015 Dec 2; 27(6): p. 411-419.[←]

16. Lee A, Chan SKC, Fan LTY. Stimulation of the wrist acupuncture point PC6 for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; 11.[←]

17. Yeh CH, Chien LC, Chiang YC, Lin SW, Huang CK, Ren D. Reduction in Nausea and Vomiting in Children Undergoing Cancer Chemotherapy by Either Appropriate or Sham Auricular Acupuncture Points with Standard Care. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2012 Apr 19; 18(4): p. 334-340.[←]

18. Reindl TK, Geilen W, Hartmann R, Wiebelitz KR, Kan G, Wilhelm I, et al. Acupuncture against chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric oncology. Supportive Care in Cancer. 2005 Jul 13; 14(2): p. 172-176.[←]

19. Reinthal M, Lund I, Ullman D, Lundeberg T. Gastrointestinal symptoms of infantile colic and their change after light needling of acupuncture: A case series study of 913 infants. Chinese Medicine. 2011 Aug 11; 6.[←]

20. Landgren K, Hallström I. Effect of minimal acupuncture for infantile colic: A multicentre, three-armed, single-blind, randomised controlled trial (ACU-COL). Acupuncture in Medicine. 2017 Jun 1; 35(3): p. 171-179.[←]

21. Skjeie H, Skonnord T, Brekke M, Klovning A, Fetveit A, Landgren K, et al. Acupuncture treatments for infantile colic: a systematic review and individual patient data meta-analysis of blinding test validated randomised controlled trials. Scandinavian Journal of Primary Health Care. 2018 Jan 2; 36(1): p. 56-69.[←]

22. Zhu J, Arsovska B. Nocturnal Enuresis-Treatment with Acupuncture Acupuncture treatment for lumbar disc herniation View project. 2017.[←]

23. Lv Zt, Song W, Wu J, Yang J, Wang T, Wu Ch, et al. Efficacy of Acupuncture in Children with Nocturnal Enuresis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2015 Jun 16; 2015: p. 1-12.[←]

24. Azarfar A, Ravanshad Y, Badiei Aval S, Khamnian Z, Mehrad Majd H. A Systematic Review and a Meta-Analysis of Using Acupuncture for the Treatment of Nocturnal Enuresis. Journal of Nephrology & Therapeutics. 2017 May 22; 07(02).[←]

25. Li LX, Zhang MM, Zhang Y, He J. Acupuncture for cerebral palsy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Neural Regeneration Research. 2018 Jun 1; 13(6): p. 1107-1117.[←]

26. D.A. R. Novel and emerging treatments for autism spectrum disorders: a systematic review. Annals of Clinical Psychiatry. 2009 Oct-Dec; 21(4).[←]

27. W.X. CDKWVC. Acupuncture for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database Systematic Review. 2011 September; 7(9).[←]

28. Wong C. Randomized controlled trial of electro-acupuncture for autism spectrum disorder. Alternative Medicine Review. 2010 July; 15(2).[←]

29. Lee LCSCC. The Efficacy and Safety of Acupuncture for the Treatment of Children with Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2018; 2018(Article ID 1057539).[←]

30. Yau IC. The therapeutic effect of scalp acupuncture on natal autism and regressive autism. Chinese Medicine. 2018 June; 13(30).[←]

31. Karlson B. Acupuncture in asthmatic children: a prospective, randomized, controlled clinical trial of efficacy. Alternative Therapies in Health and Medicine. 2013 Jul-Aug; 19(4).[←]

32. Chi Feng Liu LWC. Efficacy of acupuncture in children with asthma: a systematic review. Italian Journal of Pediatrics. 2015 July; 41(48).[←]

33. Kracht R, Yates C, Mitchell AJ, Lowe LM, Hall RW, Lee A. Safety of noninvasive electrical stimulation of acupuncture points during a routine neonatal heel stick.
2015.[←]

34. Chen KL, Quah-Smith I, Schmölzer GM, Niemtzow R, Oei JL. Acupuncture in the neonatal intensive care unit – Using ancient medicine to help today’s babies: A review. 2017 Jul 1.[←]

35. Raith W, Schmölzer GM, Resch B, Reiterer F, Avian A, Koestenberger M, et al. Laser Acupuncture for Neonatal Abstinence Syndrome: A Randomized Controlled Trial.;
2015.[←]

36. Filippelli AC, White LF, Spellman LW, Broderick M, Highfield ES, Sommers E, et al. Non-insertive Acupuncture and Neonatal Abstinence Syndrome: a Case Series from an Inner-city Safety Net Hospital. Global Advances in Health and Medicine. 2012 Sep; 1(4): p. 48-52.[←]

37. Weathers L, Driver K, Zaritt J, Kneusel M, Reinhart R, Roberts S, et al. Safety, Acceptability, and Feasibility of Auricular Acupuncture in Neonatal Abstinence Syndrome: A Pilot Study. Medical Acupuncture. 2015 Dec 21; 27(6): p. 453-460.[←]

38. Jackson HJ, Lopez C, Miller S, Englehardt B. A Scoping Review of Acupuncture as a Potential Intervention for Neonatal Abstinence Syndrome. Medical Acupuncture.
2019 Mar 1.[←]

39. The Acupuncture Evidence Project – A Comparative Literature Review 2017 – Acupuncture.org.au. 2017;:1-81. [←]

40. Fan AY, Miller DW, Bolash B, et al. Acupuncture’s Role in Solving the Opioid Epidemic: Evidence, Cost-Effectiveness, and Care Availability for Acupuncture as a Primary, Non-Pharmacologic Method for Pain Relief and Management– White Paper 2017. Journal of Integrative Medicine 2017;15:411–25. doi:10.1016/S2095-4964(17)60378-9 [←]

41. Verkhratsky A, Burnstock G. Biology of purinergic signalling: Its ancient evolutionary roots, its omnipresence and its multiple functional significance. Bioessays 2014;36:697–705. doi:10.1002/bies.201400024 [←]

42. Burnstock G. Purinergic signaling in acupuncture. Science 2014.[←]

43. Goldman N, Chen M, Fujita T, et al. Adenosine A1 receptors mediate local anti-nociceptive effects of acupuncture. Nat Neurosci 2010;13:883–8. doi:10.1038/
nn.2562 [←]

44. Huang M, Wang X, Xing B, et al. Critical roles of TRPV2 channels, histamine H1 and adenosine A1 receptors in the initiation of acupoint signals for acupuncture analgesia. Sci Rep 2018;8:6523. doi:10.1038/s41598-018-24654-y [←]

45. Takano T, Chen X, Luo F, et al. Traditional Acupuncture Triggers a Local Increase in Adenosine in Human Subjects. The Journal of Pain 2012;13:1215–23. doi:10.1016/j.jpain.2012.09.012 [←]

46. Fried NT, Elliott MB, Oshinsky ML. The Role of Adenosine Signaling in Headache: A Review. Brain Sci 2017;7. doi:10.3390/brainsci7030030 [←]

47. Faas MM, Sáez T, de Vos P. Extracellular ATP and adenosine: The Yin and Yang in immune responses? Molecular Aspects of Medicine 2017;:1–11. doi:10.1016/j.mam.2017.01.002 [←]

48. Whiteside TL. Targeting adenosine in cancer immunotherapy: a review of recent progress. Expert Review of Anticancer Therapy 2017;17:527–35. doi:10.1080/14737140.2017.1316197 [←]

49. Masino SA, Kawamura M Jr., Cote JL, et al. Adenosine and autism: A spectrum of opportunities. Neuropharmacology 2013;68:116–21. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.08.013 [←]

50. Woods LT, Ajit D, Camden JM, et al. Purinergic receptors as potential therapeutic targets in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology 2016;104:169–79. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.10.031 [←]

51. Burnstock G, Ralevic V, Perez DM. Purinergic Signaling and Blood Vessels in Health and Disease. Pharmacol Rev 2014;66:102–92. doi:10.1124/pr.113.008029 [←]

52. Burnstock G. Purinergic Signaling in the Cardiovascular System. Circulation Research 2017;120:207–28. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309726 [←]

53. Burnstock G. Purinergic signalling in endocrine organs. Purinergic Signalling 2013;10:189–231. doi:10.1007/s11302-013-9396-x [←]

54. Borea PA, Gessi S, Merighi S, et al. Adenosine as a Multi-Signalling Guardian Angel in Human Diseases: When, Where and How Does it Exert its Protective Effects? Trends Pharmacol Sci 2016;37:419–34. doi:10.1016/j.tips.2016.02.006 [←]

55. Cho ZH, Hwang SC, Wong EK, et al. Neural substrates, experimental evidences and functional hypothesis of acupuncture mechanisms. Acta Neurol Scand 2006;113:370–7. doi:10.1111/j.1600-0404.2006.00600.x [←]

56. Lund I, Lundeberg T. Mechanisms of Acupuncture. Acupuncture and Related Therapies Published Online First: 2016. doi:10.1016/j.arthe.2016.12.001 [←]

57. Sachs AL. Pediatric Information in Drug Product Labeling. JAMA. 2012; 307(18).[←]

58. Pedatrics AAo. Off-Label Use of Drugs in Children. Pediatrics. 2014 March;
133(3) [←]